I tumori neuroendocrini del pancreas (NET), noti anche come tumori delle cellule insulari, sono neoplasie rare che insorgono nei tessuti endocrini del pancreas. Possono secernere una varietà di ormoni peptidici, tra cui insulina, gastrina, glucagone e peptide intestinale vasoattivo, determinando una miriade di sindromi cliniche. Nelle serie cliniche moderne, tuttavia, tra il 50 e il 75 per cento dei NET pancreatici sono “non funzionanti” (cioè non sono associati a una sindrome ormonale).
In considerazione della loro rarità tali tumori devono essere trattai in centri specializzati. In particolare il nostro Centro grazie agli alti standard garantiti ha conseguito l’accreditamento ENETS (European Neurondocrine Tumor Society; https://www.neuroendocrini.net/ ).
Introduzione
La nomenclatura delle neoplasie neuroendocrine pancreatiche (NEN) si è evoluta notevolmente negli ultimi due decenni. L’uso del termine “tumore delle cellule insulari” (che denota la presunta origine dei NEN pancreatici nelle isole di Langerhans) è diminuito. In anni più recenti, il termine “tumore neuroendocrino pancreatico” (NET) è stato adottato dalla maggior parte dei professionisti, nonché dall’American Joint Committee on Cancer (AJCC) e dall’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), per i tumori ben differenziati indipendentemente di grado istologico. Il termine “carcinoma neuroendocrino pancreatico” (NEC) è riservato a quei casi con istologia scarsamente differenziata e un alto tasso proliferativo.
I NEN che si verificano in diversi siti all’interno del corpo sono classificati in base alle loro caratteristiche istologiche. Sebbene esistano differenze nella terminologia e nella classificazione per questi tumori che si verificano in siti diversi, tutti i sistemi di classificazione comunemente usati riflettono una separazione di base tra tumori più indolenti e ben differenziati e tipi molto più aggressivi e scarsamente differenziati, che si comportano clinicamente più come carcinoma a piccole cellule del polmone.
Le misure dell’indice proliferativo (Ki-67 e indice mitotico) vengono utilizzate per assegnare il grado istologico per le NEN pancreatiche. Prima del 2017, i NET pancreatici ben differenziati sono stati separati in categorie di basso grado (G1; indice Ki-67 <3%) e di grado intermedio (G2; indice Ki-67 da 3 a 20%) in base al tasso di proliferazione. I tumori di alto grado (G3; indice Ki-67> 20%) sono stati considerati equivalenti a carcinomi scarsamente differenziati. Tuttavia, è diventato evidente che non tutti i tumori G3 erano scarsamente differenziati e che alcuni tumori, in particolare quelli con un indice Ki-67 compreso tra il 20 e il 55%, avevano un’istologia relativamente ben differenziata, una prognosi relativamente buona (rispetto ai carcinomi scarsamente differenziati) e una risposta relativamente scarsa alla chemioterapia a base di platino. Pertanto, la classificazione dell’OMS del 2017 dei NEN pancreatici include una categoria NET G3 (Ki-67> 20 percento) che deve essere distinta dalla categoria NEC pancreatica scarsamente differenziata.
I NET pancreatici funzionanti (secrezione ormonale) sono classificati in base all’ormone predominante che secernono e alla sindrome clinica che ne deriva. Quasi tutti i NET funzionanti sono ben differenziati.
Una NET pancreatico che produce insulina che causa ipoglicemia episodica è considerato un insulinoma.
Un tumore produttore di gastrina associato alla sindrome di Zollinger-Ellison è definito gastrinoma.
Altri NET pancreatici funzionanti che secernono glucagone (glucagonomi), somatostatina (somatostatinomi) o polipeptidi intestinali vasoattivi (VIPomi) sono piuttosto rari, con un’incidenza annuale stimata di circa 1 su 10milioni.
Da notare, la colorazione immunoistochimica non è un criterio determinante per la classificazione del tumore. Ad esempio, se un tumore si colora per la gastrina ma non produce sintomi della sindrome di Zollinger-Ellison, non è considerato un gastrinoma.
Sebbene la funzionalità possa influire sulla prognosi (p. Es., Gli insulinomi sono generalmente tumori indolenti), il comportamento biologico della maggior parte dei NET pancreatici funzionanti è definito dal grado e dallo stadio del tumore, come è con i tumori non funzionanti. Pertanto, la diagnosi patologica di un NET pancreatico funzionante dovrebbe essere la stessa di una NET non funzionante (cioè, NET ben differenziato o scarsamente differenziato), con la designazione funzionale descrittiva allegata alla diagnosi dove c’è conoscenza di una sindrome clinica.
Epidemiologia
I tumori neuroendocrini pancreatici (NET) sono generalmente rari; hanno un’incidenza di ≤ 1 caso ogni 100.000 individui all’anno e rappresentano l’1-2% di tutti i tumori pancreatici. I tassi di incidenza sono aumentati negli Stati Uniti e altrove negli ultimi due decenni, ma è probabile che ciò sia principalmente correlato all’aumento del rilevamento di malattie asintomatiche mediante imaging trasversale e endoscopia eseguita per altri motivi.
Sebbene possano manifestarsi a qualsiasi età, si verificano più spesso nella quarta-sesta decade di vita.
La maggior parte delle NET pancreatiche sono sporadiche, ma possono essere associate a endocrinopatie ereditarie, tra cui neoplasia endocrina multipla di tipo I (MEN1), sindrome di von Hippel-Lindau (VHL), neurofibromatosi di tipo I (NF1) e sclerosi tuberosa. Circa l’80-100% dei pazienti con MEN1, fino al 20% dei pazienti con VHL, il 10% dei pazienti con NF1 e l’1% dei pazienti con sclerosi tuberosa svilupperanno un NET pancreatico durante il corso della vita.
È importante sottolineare che i pazienti che sviluppano un NET pancreatico nel contesto di una sindrome ereditaria devono essere considerati separatamente per quanto riguarda la prognosi, poiché questi tumori tendono ad essere associati a un decorso più indolente rispetto ai tumori sporadici.
Altri potenziali fattori di rischio per i NET pancreatici includono il fumo (anche se con debole evidenza), il diabete (sebbene la relazione causa-effetto non sia chiara) e una precedente storia di pancreatite cronica.
Presentazione clinica
La presentazione clinica dei tumori neuroendocrini pancreatici (NET) si è evoluta negli anni più recenti. Fino a due decenni fa, la maggior parte dei NET pancreatici erano descritti come funzionanti e venivano rilevati in seguito alla valutazione diagnostica di una sindrome ormonale. Al contrario, serie cliniche più recenti descrivono la maggior parte (tra il 50 e l’85%) dei NET pancreatici come non funzionanti.
Tumori funzionanti
La presentazione clinica di specifici tumori funzionanti è in relazione al tipo di ormone prodotto:
- Gli insulinomi si presentano tipicamente con ipoglicemia episodica, che può causare confusione, alterazioni della vista, comportamenti insoliti, palpitazioni, diaforesi e tremori. L’amnesia per l’ipoglicemia è comune.
- Gastrinomi tipicamente presenti con ulcera peptica; anche la diarrea può essere una caratteristica importante
- La sindrome clinica classicamente associata al glucagonoma comprende eritema migratorio necrolitico, cheilite, diabete mellito, anemia, perdita di peso, diarrea, trombosi venosa e sintomi neuropsichiatrici.
- Le principali caratteristiche cliniche della sindrome del VIPoma sono diarrea acquosa, ipopotassiemia e ipocloridria.
Tumori non funzionanti
Sebbene i NET pancreatici non funzionanti secernano un numero di sostanze, come cromogranine, enolasi neurone-specifica, polipeptide pancreatico e grelina, non presentano clinicamente una sindrome ormonale rispetto alle loro controparti funzionali. Di conseguenza, spesso si presentano più tardi nel corso della malattia con sintomi di compressione locale o malattia metastatica. Tuttavia, il diametro medio del tumore è diminuito negli ultimi due decenni, attribuito all’aumento dell’uso di immagini in sezione trasversale, e una percentuale maggiore di tumori (il 40 e il 50% dei NET pancreatici non metastatici in due serie [20,23]) sono ora rilevati incidentalmente in pazienti asintomatici sottoposti a valutazioni diagnostiche per condizioni non correlate.
I sintomi di presentazione più comuni di un NET pancreatico non funzionante sono dolore addominale (dal 35 al 78%), perdita di peso (dal 20 al 35%) e anoressia e nausea (45%). I segni meno frequenti includono ittero ostruttivo (dal 17 al 50 percento), emorragia intra-addominale (dal 4 al 20 percento) o una massa palpabile (dal 7 al 40 percento). I sintomi possono anche essere attribuibili alla malattia metastatica. In una varietà di rapporti pubblicati, tra il 32 e il 73% dei casi è metastatico alla diagnosi. Raramente, i pazienti presentano NET metastatico e un sito primario sconosciuto. Il sito più comune di coinvolgimento della malattia metastatica per NET pancreatico è il fegato.
Imaging
L’approccio diagnostico a un paziente con sospetto tumore neuroendocrino del pancreas (NET) dipende dallo scenario clinico:
- I pazienti con un NET pancreatico anche se già sottoposti a biopsia richiedono appropriati studi di stadiazione radiografica al fine di determinare l’entità della diffusione della malattia al fine di pianificare un trattamento appropriato.
- La diagnostica per immagini utilizzando analoghi radiomarcati della somatostatina è raccomandata per la maggior parte dei pazienti. L’assorbimento di analoghi della somatostatina radiomarcati è predittivo di una risposta clinica alla terapia con analoghi della somatostatina e terapia con radionuclidi del recettore peptidico e può aiutare a identificare un sito primario altrimenti occulto. Ove disponibile, l’imaging funzionale con la tomografia a emissione di positroni (PET) / TC con gallio Ga-68 DOTATATE (68-Ga DOTATATE) / TC è preferibile rispetto a indio-111 (111-In) pentetreotide (OctreoScan) a causa della sua maggiore sensibilità.
- Occasionalmente, i pazienti presentano una sindrome ormonale suggestiva di una NET pancreatica (come l’ipoglicemia con iperinsulinemia confermata durante un digiuno monitorato) ma non hanno evidenza di malattia nell’imaging convenzionale. Questi pazienti possono richiedere valutazioni di localizzazione altamente specializzate che possono includere l’ecografia endoscopica (EUS) o la stimolazione arteriosa con campionamento venoso (ASVS). L’uso combinato di imaging convenzionale e studi endoscopici per un NET pancreatico occulto funzionante
Le sezioni seguenti esamineranno i dati sull’utilità delle tecniche di imaging disponibili nei pazienti con NET pancreatici.
Tomografia computerizzata
Le scansioni TC sono non invasive e prontamente disponibili. La TC elicoidale (spirale), multifasica e con mezzo di contrasto è raccomandata per la valutazione di pazienti con NET pancreatici.
La maggior parte dei NET sono altamente vascolari e le metastasi epatiche possono apparire isodense con il fegato in uno studio non contrastato. Dopo l’iniezione di contrasto endovenoso, i NET pancreatici spesso migliorano con il contrasto iodato durante la fase arteriosa iniziale, con washout durante la fase di imaging venoso portale. Inoltre, le sequenze della fase arteriosa e della fase venosa portale possono essere utilizzate per massimizzare la visibilità delle metastasi epatiche rispetto al parenchima epatico normale circostante. Le scansioni TC sono estremamente accurate per rilevare i NET pancreatici primari; utilizzando le moderne tecniche di imaging multifase, la sensibilità è> 80 percento, tuttavia la sensibilità è diminuita per i tumori di diametro inferiore a 2 cm rispetto ai tumori più grandi.
I tumori sintomatici ma non funzionanti, i VIPomi e i glucagonomi sono generalmente di grandi dimensioni (> 3 cm) al momento della diagnosi. La sensibilità della TC con mezzo di contrasto per questi tumori si avvicina al 100% ed è considerata lo studio di imaging di scelta.
Risonanza magnetica
Sulla risonanza magnetica, i NET pancreatici sono tipicamente caratterizzati da una bassa intensità del segnale sulle immagini pesate in T1 e da un’elevata intensità del segnale sulle immagini pesate in T2. Le prime serie che esaminavano il ruolo della risonanza magnetica per l’individuazione di NET sono state deludenti. Tuttavia, con l’avvento di nuove tecniche, come le sequenze brevi di recupero dell’inversione tau (STIR), la sensibilità è notevolmente migliorata:
Ecografia endoscopica
Ecografia endoscopica (EUS) fornisce immagini ad alta risoluzione del pancreas e può rilevare lesioni da 2 a 3 mm di diametro. Studi di EUS per la rilevazione di NET pancreatici suggeriscono un’elevata sensibilità per la rilevazione del tumore. In una revisione sistematica di 17 studi di coorte (612 pazienti), quando è stata eseguita, l’EUS ha identificato NET pancreatiche nel 97% dei casi [49]. Quando l’analisi era limitata ai casi in cui la NET pancreatica non veniva rilevata dalla TC con o senza altre modalità, un NET pancreatico veniva diagnosticato esclusivamente dall’EUS nel 28% dei casi. Studi in cui era noto che le scansioni TC multidetettore e / o spirale erano state eseguite prima dell’EUS notavano un beneficio incrementale minore per l’EUS. Sebbene sia stato raccomandato lo screening di routine dei pazienti asintomatici con MEN1 con EUS, questa è un’area controversa e la strategia di screening ottimale in questi pazienti rimane incerta. L’EUS si è anche dimostrato uno strumento utile per identificare i NET pancreatici come i gastrinomi che insorgono nella parete duodenale e hanno un’alta frequenza di metastasi ai linfonodi peripancreatici. I gastrinomi duodenali sono notoriamente difficili da localizzare mediante TC.
Un altro vantaggio dell’EUS è la possibilità di eseguire biopsia aspirata con ago sottile guidata da EUS che può spesso fornire una diagnosi istologica non operatoria di NET pancreatica. L’EUS è limitata dalla necessità di un endoscopista altamente qualificato e dalla sua incapacità di visualizzare in modo coerente la coda pancreatica. Tuttavia, questa tecnica si è dimostrata utile per la localizzazione di NET pancreatici primari in pazienti senza malattia metastatica.
Imaging basato sul recettore della somatostatina
La maggior parte dei NET ben differenziati esprime alti livelli di recettori della somatostatina e può quindi essere riprodotta con analoghi della somatostatina radiomarcati. Queste scansioni consentono l’imaging di tutto il corpo. Forniscono anche informazioni sull’espressione del recettore della somatostatina, che ha importanti implicazioni terapeutiche per quanto riguarda l’uso di analoghi della somatostatina fredda e radiomarcati.
Sono emersi diversi traccianti PET per l’imaging del recettore della somatostatina (come 68-Ga DOTATATE e 68-Ga DOTATOC), che in combinazione con CT, migliorano il rilevamento e la stadiazione dei NET. Queste nuove modalità PET offrono una risoluzione spaziale più elevata rispetto alla scansione pentetreotide 111-In convenzionale e sono associate a una migliore sensibilità per il rilevamento di piccole lesioni, inclusi i tumori primitivi occulti
Anche i carcinomi neuroendocrini scarsamente differenziati esprimono bassi livelli di recettori della somatostatina ed è improbabile che vengano rilevati.
Tecniche di localizzazione intraoperatoria
L’ecografia intraoperatoria consente l’esame ad alta risoluzione del pancreas. Quando combinato con la palpazione dell’organo, la sensibilità per il rilevamento del tumore varia dall’83 al 100 percento. La transilluminazione intraoperatoria ha un’efficacia equivalente (sensibilità 83%) per la localizzazione dei gastrinomi della parete duodenale.
Né l’ecografia intraoperatoria né l’illuminazione dovrebbero sostituire l’imaging preoperatorio; possono essere utilizzati in aggiunta alla palpazione intraoperatoria in pazienti che hanno ancora un sospetto NET pancreatico secernente ormone che non può essere identificato o localizzato prima dell’intervento.
Diagnostica di laboratorio
– Una varietà di marcatori peptidici, tra cui la cromogranina A (CgA) e il polipeptide pancreatico (PP), possono essere utilizzati nel follow-up di pazienti con NET pancreatici. Tuttavia, a causa della sensibilità e specificità non ottimali (in particolare per CgA nel contesto dell’uso di inibitori della pompa protonica), il valore della misurazione di routine dei marker tumorali è stato messo in dubbio. Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) considerano il dosaggio di CgA o PP per qualsiasi NET pancreatico Tumori funzionanti – Gli ormoni specifici secreti dai tumori funzionali (cioè, insulina, proinsulina, glucagone, gastrina, polipeptide intestinale vasoattivo) possono essere misurati e correlati con i sintomi ormonali. I livelli ormonali corrispondono anche ai cambiamenti nel carico tumorale e possono quindi fungere da marker tumorali specifici