IPMN

INTRODUZIONE

Le neoplasie mucinose papillari intraduttali (IPMN) del pancreas sono neoplasie epiteliali intraduttali cistiche potenzialmente maligne (tipicamente> 10 mm) e sono composte da cellule colonnari che producono mucina. Le lesioni mostrano proliferazione papillare, formazione di cisti e vari gradi di atipia cellulare.

Gli IPMN possono coinvolgere il dotto pancreatico principale (main duct IPMN – MD-IPMN), i dotti secondari (branch duct IPMN – BD-IPMN) o entrambi (mixed type) (Figura 1). Mentre i pazienti con lesioni dei dotti secondari (BD-IPMN) sono a minor rischio di sviluppare tumori maligni (circa il 20% a 10 anni), i pazienti con IPMN che coinvolgono il dotto principale (MD-IPMN) sono ad alto rischio (circa il 70%). Di conseguenza, queste lesioni devono essere accuratamente diagnosticate e caratterizzate in modo che possa essere raccomandato un trattamento appropriato.

 

 

PRESENTAZIONE CLINICA

Molti pazienti con IPMN non hanno sintomi, con la neoplasia che viene rilevata incidentalmente quando vengono eseguiti studi di imaging per indicazioni non correlate. Altri pazienti possono avere sintomi aspecifici come nausea, vomito, dolore addominale, mal di schiena, perdita di peso o anoressia. Poiché il dotto pancreatico principale può essere ostruito dalla mucina, alcuni pazienti hanno sintomi simili alla pancreatite e possono sviluppare insufficienza pancreatica esocrina ed endocrina e cattiva digestione. Spesso c’è un ritardo nella diagnosi fino a diversi mesi a causa della

natura insidiosa di questa.

Sebbene in alcuni pazienti si possa verificare un aumento degli enzimi pancreatici con episodi di dolore (con o senza ostruzione biliare), nella maggior parte dei casi i test di laboratorio di routine sono normali. I markers tumorali come l’antigene carboidrato 19-9 (Ca 19.9) e l’antigene carcinoembrionario (CEA) sono elevati in meno del 20% dei casi di IPMN non invasivo e, se elevati, sono indicativi di trasformazione maligna.

 

DIAGNOSI

L’approccio alla diagnosi delle neoplasie cistiche pancreatiche inizia tipicamente con esami radiologici (risonanza magnetica con colangiopancreatografia o tomografia computerizzata). Potrebbe essere necessaria una valutazione aggiuntiva con l’ecoendoscopia con agoaspirato per confermare una diagnosi o per valutare le caratteristiche di malignità.

 

VALUTAZIONE DI MALIGNITÀ

La valutazione di un paziente con IPMN mira a determinare se il paziente ha o è ad alto rischio di sviluppare una neoplasia. La resezione è tipicamente raccomandata per:

• IPMN con displasia di alto grado (carcinoma in situ);
• IPMN che sono progrediti in carcinoma invasivo (noto anche come IPMN invasivo o IPMN maligno);
• IPMN con caratteristiche che riguardano la malignità o che sono ad alto rischio di sviluppo di malignità.

Gli IPMN che non soddisfano questi criteri vengono generalmente seguiti con esami radiologici di follow up.

Imaging radiologico

La risonanza magnetica con colangiopancreatografia (MRCP) o una tomografia computerizzata (TC) con protocollo pancreatico sono in genere i primi test di imaging utilizzati per diagnosticare e caratterizzare l’IPMN. Gli studi possono valutare la neoplasia e la sua relazione con le strutture circostanti, possono suggerire che vi sia un coinvolgimento dei linfonodi (le scansioni possono mostrare un ingrossamento, il che suggerisce un coinvolgimento dei linfonodi, ma non possono confermare che i linfonodi siano coinvolti) e possono rilevare la presenza di malattia metastatica.

Sia l’MRCP che la CT sono in grado di rilevare noduli murali. Un riscontro con scansione TC di noduli murali > 3 mm all’interno di un dotto secondario o del dotto pancreatico principale è altamente indicativo di malignità. Rispetto alla colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP), l’MRCP è più sensibile nel differenziare i noduli murali dai globuli di mucina poiché la mucina ha la stessa intensità di segnale del liquido pancreatico. L’MRCP è anche superiore per dimostrare l’architettura interna del condotto principale e l’estensione dell’IPMN. Tuttavia, l’MRCP è inferiore all’ERCP nel dimostrare anomalie dei dotti periferici e nella capacità di ottenere tessuti o eseguire interventi terapeutici. Il test più sensibile per la rilevazione dei noduli murali è l’ecoendoscopia.

Una valutazione aggiuntiva con l’ecoendoscopia (EUS) con agoaspirato (FNA) potrebbe non essere necessaria se vi sono chiare indicazioni per un intervento chirurgico dimostrate dall’imaging radiologico, come ad esempio un IPMN con un diametro del dotto pancreatico principale ≥10 mm, una componente solida all’interno dell’IPMN, o se il paziente ha ittero ostruttivo o altri sintomi attribuibili all’IPMN (Figura 2 e Figura 3).

 

 

Per i pazienti senza un’indicazione a chirurgia, è necessaria una valutazione aggiuntiva con EUS-FNA in caso di:

• Dimensione IPMN ≥30 mm
• Ispessimento delle pareti della cisti all’imaging
• Presenza di un nodulo murale
• Pancreatite associata
• Un dotto pancreatico principale dilatato con un diametro compreso tra 5 e 9 mm
• Un brusco cambiamento nel calibro del dotto pancreatico con atrofia pancreatica distale

Ecoendoscopica (EUS) con ago aspirato (FNA)

EUS-FNA fornisce immagini di alta qualità del pancreas e l’opportunità di campionare lesioni pancreatiche per citologia e analisi del liquido cistico.

Alcune caratteristiche dell’EUS suggeriscono una neoplasia, sebbene la loro sensibilità e specificità non siano state ben stabilite. Queste caratteristiche includono:

• Un condotto pancreatico principale ≥7 mm nell’IPMN del dotto principale (MD-IPMN)
• Lesione cistica> 30 mm con un setto spesso irregolare nel dotto secondario (BD-IPMN)
• Noduli murali> 10 mm sia per MD che BD-IPMN

Il campionamento del fluido all’interno del dotto pancreatico e dell’FNA del liquido cistico e dei noduli murali può essere eseguito per la valutazione citologica per cercare cellule atipiche o maligne. Tuttavia, dal 50% al 60% dei campioni di liquidi sono non diagnostici o acellulari e l’assenza di cellule atipiche o maligne non esclude la presenza di IPMN maligno.

Il fluido può anche essere analizzato per markers tumorali come l’antigene carcinoembrionario (CEA) che possono suggerire un aumentato rischio di malignità. Tuttavia, gli studi hanno dimostrato la capacità variabile di questi test di rilevare la malignità e il ruolo di questi marcatori richiede ulteriori studi.

Sembra esserci un aumento del rischio di malignità se il livello di CEA nel liquido pancreatico è> 30 ng / mL (sulla base dei valori CEA misurati nel liquido pancreatico di pazienti sottoposti a ERCP prima dell’intervento). I livelli di CEA non sono attualmente utilizzati per decidere quali pazienti devono essere sottoposti a resezione, ma possono essere utilizzati per differenziare i pazienti con neoplasie mucinose da quelli con altre lesioni.

Le secrezioni pancreatiche possono anche essere testate per marcatori molecolari come KRAS, P53 e attività della telomerasi. Questi marker possono essere utili per rilevare l’IPMN maligno.

È necessaria un’attenta selezione dei pazienti che dovrebbero essere sottoposti a EUS-FNA poiché il rischio di complicanze postprocedurali, in particolare la pancreatite, può essere maggiore di quanto originariamente creduto. Uno studio multicentrico che ha esaminato le complicanze ha rilevato un’incidenza di pancreatite dell’8% dopo EUS-FNA di BD-IPMN, che era più alta di quella osservata con EUS-FNA eseguita su altri tipi di cisti (1,3%).

Altri test

Se dopo EUS-FNA c’è ancora preoccupazione per una possibile malignità, o se l’estensione dell’IPMN non è chiara ed è necessaria per la stadiazione preoperatoria, è possibile eseguire ulteriori test. Il test può includere l’ERCP con aspirazione del contenuto del dotto pancreatico o brushing del dotto pancreatico, pancreatoscopia, ecografia intraduttale, tomografia a emissione di positroni (PET) o valutazione dei marker tumorali sierici.

• ERCP: ERCP può essere eseguito per ottenere citologia mediante aspirazione del contenuto del dotto o brushing. Inoltre, possono essere eseguite manovre terapeutiche per aiutare a liberare la tenace mucina dal dotto pancreatico.

L’esame citologico può rivelare mucina e cellule epiteliali fluttuanti con vari gradi di atipia.

• Pancreatoscopia: l’orifizio del dotto pancreatico può essere incannulato facilmente con un pancreatoscopio durante l’ERCP, consentendo la visualizzazione diretta del dotto pancreatico. La pancreatoscopia può aiutare a determinare l’entità dell’IPMN, specialmente se sono presenti lesioni, che possono aiutare la stadiazione preoperatoria.
• Ecografia intraduttale: l’ecografia intraduttale che utilizza sonde catetere a ultrasuoni ad alta frequenza può essere utile per determinare l’estensione del tumore nei MD-IPMN. Tuttavia, l’ecografia intraduttale ha una capacità limitata di rilevare lesioni a più di pochi millimetri di distanza dal dotto pancreatico principale a causa della scarsa penetrazione delle onde ad alta frequenza.
• PET: la scansione PET non viene eseguita di routine nei pazienti con IPMN, ma può essere utilizzata per rilevare una neoplasia in una IPMN. La sensibilità e la specificità per la scansione PET sono rispettivamente dell’83 e del 10%.
• Marcatori tumorali sierici: la determinazione dei livelli sierici di CA 19-9 e CEA può aiutare nella differenziazione degli IPMN che sono progrediti in carcinoma invasivo da IPMN non invasivi. In uno studio su 142 pazienti sottoposti a resezione chirurgica per IPMN, i pazienti con carcinoma invasivo avevano livelli di CA 19-9 e CEA più elevati rispetto ai pazienti con IPMN non invasivi. L’80% dei pazienti con carcinoma invasivo aveva uno o entrambi i marker elevati, rispetto al 18% dei pazienti con IPMN non invasivo. Utilizzando un cutoff di 37 unità / mL, CA 19-9 era sensibile al 74% e specifico all’86% per il carcinoma invasivo. La sensibilità e la specificità per CEA a un cutoff di 5 mcg /L erano rispettivamente del 40% e del 92%. Presi insieme (cioè, CA 19-9 e / o CEA positivi), i test avevano una sensibilità dell’80% e una specificità dell’82%.

I livelli sierici di mucina-5AC (MUC5AC) possono aiutare a differenziare l’IPMN ad alto rischio dall’IPMN a basso rischio. Uno studio ha rilevato livelli elevati di MUC5AC in pazienti con displasia o carcinoma di alto grado rispetto ai pazienti con gradi minori di displasia (20 contro 2 ng / mL)

 

MANAGEMENT

Displasia di alto grado o cancro invasivo

Terapia chirurgica – La chirurgia è l’unica opzione di trattamento nei pazienti con IPMN del pancreas con displasia di alto grado o IPMN che sono progrediti a carcinoma invasivo.

Serie chirurgiche hanno descritto una varietà di operazioni per IPMN, tra cui pancreatectomia totale, pancreaticoduodenectomia (Figura 4), pancreatectomia distale (Figura 5) e resezione segmentale del tumore. La scelta dell’intervento sarà determinata dalla posizione del tumore e dall’entità del coinvolgimento della ghiandola. Non è chiaramente stabilito che la multifocalità corrisponda a un rischio più elevato di cancro invasivo e, nella maggior parte dei casi con più di una lesione, la lesione dominante o interessata viene asportata e l’altra o le altre vengono mentenute in follow-up.

 

 

 

Tuttavia, alcuni dati suggeriscono che i pazienti con IPMN multipli (≥4) possono avere displasia di alto grado o carcinoma invasivo in assenza di evidenza alla TC. In uno studio su 43 pazienti con ≥4 IPMN e nessuna massa pancreatica solida sottoposti a resezione chirurgica, 18 (42%) presentavano IPMN con displasia di alto grado o carcinoma invasivo.

La resezione del tumore (IPMN con displasia di alto grado o carcinoma invasivo) può essere tentata in pazienti senza evidenza di imaging o endoscopica di invasione vascolare locale o metastasi a distanza. L’operazione più comune è la pancreaticoduodenectomia (70%) perché la maggior parte dei tumori si trova nella testa del pancreas. L’esame estemporaneo dei margini di resezione durante l’intervento chirurgico può determinare l’estensione del tumore e la necessità di un’ulteriore resezione chirurgica, tenendo presente che un margine chirurgico negativo non preclude la presenza di neoplasia nel pancreas residuo.

La pancreasectomia totale può essere appropriata per i pazienti con lesioni sintomatiche

 

IPMN senza neoplasia confermata o displasia di alto grado

Il trattamento dell’IPMN del dotto principale (MD) e dei dotti secondari (BD) senza neoplasia nota o displasia di alto grado dipende dal fatto che la lesione abbia un alto rischio di malignità.

L’approccio che segue è generalmente coerente con quello delineato nelle linee guida Sendai consensus 2006 e 2012 per la gestione dell’IPMN e le linee guida del 2015 dell’American Gastroenterological Association (AGA) per la gestione delle neoplasie cistiche pancreatiche.

IPMN dotto principale (MD-IPMN)

La gestione di MD-IPMN dipende dal grado di dilatazione del dotto (Figura 2).

• ≥10 mm: se il dotto ha un diametro ≥10 mm, la resezione di MD-IPMN è raccomandata per i pazienti che sono buoni candidati chirurgici con una ragionevole aspettativa di vita. Questa raccomandazione si basa sull’alto tasso di malignità nella MD-IPMN (circa il 70%).
• Da 5 a 9 mm: se il dotto ha un diametro da 5 a 9 mm, si consiglia una valutazione aggiuntiva (EUS con aspirazione con ago sottile [FNA]). La chirurgia è quindi indicata se vi è evidenza di pareti ispessite, mucina intraduttale o noduli murali all’EUS, o se la citologia è sospetta o positiva per malignità. Se non vi è evidenza di pareti ispessite, mucina intraduttale o noduli murali in un paziente con MD-IPMN, i risultati dell’EUS sono considerati inconcludenti.

In tali pazienti, suggeriamo la resezione dell’IPMN se il paziente è chirurgicamente idoneo e ha un’aspettativa di vita di almeno 10 anni. Per i pazienti non sottoposti a intervento chirurgico, si raccomanda una colangiopancreatografia retrograda magnetica (MRCP) o una TC nell’arco di un anno. La chirurgia dovrebbe essere nuovamente presa in considerazione se il dotto aumenta di dimensioni o se si sviluppano noduli intramurali. Se il dotto è stabile dopo la ripetizione delle immagini, allunghiamo l’intervallo di sorveglianza a ogni due anni.

• <5 mm: se il dotto ha un diametro <5 mm, si esegue un follow-up con MRCP o TC a due anni. Come con altri IPMN, la chirurgia è indicata se il dotto aumenta di dimensioni o se si sviluppano noduli intramurali. Se il dotto è stabile alla ripetizione degli esami radiologici, allunghiamo l’intervallo di sorveglianza a ogni due o tre anni.

Oltre ad eseguire un intervento chirurgico per i motivi sopra indicati, la resezione è indicata se il paziente presenta sintomi attribuibili all’IPMN (es. Pancreatite) indipendentemente dal grado di dilatazione duttale.

Tuttavia, a causa della significativa morbilità e mortalità associate alla pancreaticoduodenectomia o alla pancreatectomia distale, la decisione di raccomandare un intervento chirurgico dovrebbe tenere conto non solo del grado di dilatazione duttale, ma anche di fattori quali l’età del paziente e la salute generale, il rischio di malignità della lesione e il sospetto di malignità.

IPMN dei dotti secondari (BD-IPMN)

I pazienti con BD-IPMN che presentano segni di trasformazione maligna o che sono ad alto rischio di sviluppare tumori maligni sono in genere gestiti con resezione chirurgica. Come con MD-IPMN, la decisione di raccomandare un intervento chirurgico dovrebbe tenere conto di fattori come l’età e la salute generale del paziente, il rischio di malignità della lesione e il grado di sospetto di malignità. I criteri per procedere con la chirurgia sono gli stessi per i pazienti con cisti singole e multiple.

Per i pazienti con BD-IPMN che sono buoni candidati chirurgici, la resezione è generalmente indicata se c’è ittero ostruttivo in un paziente con un IPMN nella testa del pancreas, se c’è una componente solida all’interno dell’IPMN, o se è associato dilatazione del dotto pancreatico principale di ≥10 mm (Figura 3). Inoltre, la resezione è indicata se il paziente presenta sintomi attribuibili all’IPMN.

Per i pazienti che non soddisfano questi criteri per l’intervento chirurgico, è indicata un’ulteriore valutazione se sono presenti segni morfologici “preoccupanti”, chiamati worrisome features. Le worrisome features includono:

• Dimensione IPMN ≥30 mm
• Ispessimento delle pareti della cisti all’imaging
• Pancreatite associata
• Dimensione del dotto pancreatico principale da 5 a 9 mm di diametro
• Presenza di un nodulo murale
• Un brusco cambiamento nel calibro del dotto pancreatico con atrofia pancreatica distale

La chirurgia è indicata se vi è evidenza di pareti ispessite, mucina intraduttale o noduli murali su EUS, o se la citologia è sospetta o positiva per neoplasia. Una meta-analisi di 41 studi con 5788 pazienti ha rilevato che molte di queste caratteristiche erano associate a un aumentato rischio di malignità, inclusa la dimensione della cisti ≥30 mm (odds ratio [OR] 62), presenza di un nodulo murale (OR 9), e dilatazione del dotto pancreatico principale (OR 7).

Per i pazienti che non soddisfano i criteri per la chirurgia, il follow-up dipende dalla certezza dei risultati EUS / citologia e dalle dimensioni dell’IPMN. Se i risultati dell’EUS o la citologia sono inconcludenti o se un BD-IPMN è> 30 mm, tipicamente suggeriamo un intervento chirurgico per i pazienti che sono candidati chirurgici e hanno un’aspettativa di vita ≥10 anni. Per tutti gli altri pazienti si suggerisce la sorveglianza.

L’approccio di sorveglianza ottimale non è chiaro. Nelle sue linee guida, l’AGA suggerisce una risonanza magnetica a un anno e poi ogni due anni per un totale di cinque anni per i pazienti con cisti pancreatiche a condizione che non vi siano cambiamenti nelle dimensioni della cisti e che la cisti non sviluppi altre worrisome features (es. , una componente solida o dilatazione del dotto pancreatico principale). D’altra parte, le linee guida di consenso di Sendai suggeriscono intervalli di sorveglianza variabili (ma più aggressivi) in base alle dimensioni dell’IPMN (che vanno dalla TC ogni due o tre anni per le cisti <1 cm all’EUS ogni tre-sei mesi per le cisti> 3 cm).

Basiamo il nostro approccio sulla dimensione dell’IPMN:

• ≥30 mm: ripetere la MRCP o la TC in un anno. Se l’IPMN è stabile, continuare la sorveglianza con MRCP o TC ogni due anni a condizione che il paziente rimanga un buon candidato chirurgico.
• Da 10 a <30 mm: ripetere la MRCP o la TC a un anno. Se l’IPMN è stabile, continuare la sorveglianza con MRCP o TC ogni due anni a condizione che il paziente rimanga un buon candidato chirurgico. Dopo cinque anni, l’intervallo di sorveglianza può essere allungato a ogni tre anni.
• <10 mm: ripetere la MRCP o la TC in un anno. Se l’IPMN è stabile, continuare la sorveglianza con MRCP o TC ogni due anni a condizione che il paziente rimanga un buon candidato chirurgico. Dopo cinque anni, la sorveglianza può essere interrotta.

Se durante la sorveglianza si verificano cambiamenti nell’IPMN (aumento delle dimensioni, sviluppo di una componente solida o sviluppo / progressione della dilatazione duttale pancreatica principale), deve essere eseguita una EUS-FNA per un’ulteriore valutazione. La decisione di raccomandare un intervento chirurgico o di continuare la sorveglianza si basa quindi sui risultati EUS-FNA come descritto sopra.

IPMN combinato dotto principale e secondari (myxed type)

Per i pazienti con MD-IPMN e BD-IPMN combinato, ciascuna lesione viene gestita come sarebbe se fosse l’unica lesione. Ad esempio, se un paziente ha un MD-IPMN nella testa del pancreas con caratteristiche maligne e un BD-IPMN nella coda del pancreas che è di 12 mm e manca di caratteristiche maligne, la resezione sarebbe suggerita per l’MD-IPMN e sorveglianza per BD-IPMN.

 

FOLLOW UP DOPO INTERVENTO CHIRURGICO

Dopo l’intervento chirurgico, i pazienti sono a rischio di recidiva di IPMN. Nei pazienti con IPMN non invasivo, il rischio di sviluppare una successiva recidiva nel pancreas rimanente è almeno del 5%. In tali pazienti, il follow-up annuale con MRCP o TC è ragionevole, con un allungamento dell’intervallo di sorveglianza se non vengono rilevati cambiamenti dopo diversi anni, a condizione che non vi siano altri IPMN che richiedono una sorveglianza più frequente. I criteri per la resezione chirurgica di eventuali IPMN che non sono stati asportati o nuovi IPMN che si sviluppano durante la sorveglianza, sono gli stessi dell’IPMN iniziale.

Per i pazienti con resezione curativa di carcinoma invasivo derivante da un IPMN, gli studi suggeriscono che il rischio di recidiva di IPMN va dal 25 al 50% e la sorveglianza ogni sei mesi è appropriata [48]. I pazienti che hanno una recidiva di IPMN richiederanno generalmente l’EUS per la valutazione.

 

PROGNOSI

Prognosi dopo l’intervento chirurgico

La prognosi complessiva dopo l’intervento chirurgico nei pazienti con IPMN contenente displasia di alto grado (carcinoma in situ) è favorevole, con una sopravvivenza a tre anni fino al 60-80%, con pazienti con BD-IPMN che se la cavano meglio di quelli con MD -IPMN. La prognosi è meno favorevole quando viene identificata una componente invasiva:

• Solo un quinto dei pazienti con carcinoma invasivo e margini positivi al momento della resezione è vivo a tre anni
• I pazienti con metastasi linfonodali hanno esiti peggiori rispetto a quelli con linfonodi negativi. In una serie di 104 pazienti con carcinoma invasivo (58% linfonodi negativi), i tassi di sopravvivenza specifica per malattia a cinque anni per quelli con linfonodi positivi e negativi erano rispettivamente del 29 e dell’80%. Inoltre, i pazienti con un rapporto linfonodale inferiore (calcolato dividendo il numero totale di nodi che ospitano metastasi per il numero totale di nodi esaminati) hanno avuto esiti migliori.

Nel complesso, la prognosi dell’adenocarcinoma invasivo associato a IPMN è migliore di quella dell’adenocarcinoma duttale pancreatico (sopravvivenza a cinque anni da 31% a 62% contro 9-20%, rispettivamente). Ciò è in gran parte attribuibile a tassi più bassi di stadio T avanzato, metastasi linfonodali, alto grado di tumore, margini di resezione positivi e invasione perineurale e vascolare. Tuttavia, se una qualsiasi di queste caratteristiche è presente nel campione resecato, i risultati di sopravvivenza sono simili a quelli dell’adenocarcinoma duttale pancreatico. Ciò è stato illustrato in un rapporto dal database Surveillance, Epidemiology, and End Results, che ha confrontato i risultati di 729 pazienti con adenocarcinoma invasivo associato a IPMN resecato e 8082 pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico resecato. I tassi di sopravvivenza a cinque anni per adenocarcinoma associato a IPMN con linfonodi negativi e cancro del dotto erano rispettivamente del 35 e del 17%, mentre i valori corrispondenti per la malattia con linfonodi positivi erano del 9 e 7%.